糖皮质激素在肾脏病中的正确使用

2021
02/23

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肾世风云
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???? Edward Kendall和Tadeusz Reichstein于19世纪30年代发现了可的松(“化合物E”或17-羟基-11-脱氢皮质酮)

???? 19世纪40年代对其进行了纯化和合成

???? “化合物E”具有很强的抗炎作用,但也具有强大的盐皮质激素作用,表现为体液潴留,高血压和低钾血症

???? “化合物E”在1948年由Philip Hench首次用于治疗。一名患有严重类风湿关节炎的年轻女子成为首位接受可的松治疗的患者

   

???? 可的松即属于糖皮质激素

???? 糖皮质激素是一种肾上腺皮质激素,是由肾上腺皮质中层的束状带分泌的类固醇激素,也可由化学方法人工合成

???? 具有多种作用。包括调节糖、脂肪和蛋白质的生物合成和代谢,以及抗炎和免疫调节作用

???? 称其为“糖皮质激素”是因为其调节糖类代谢的活性最早为人们所认识


????图示糖皮质激素在蓝冠健康和疾病中的作用。糖皮质激素在人体主要器官系统中的作用以黑色文字表示,临床中的有益作用以绿色文字表示,不良结局以蓝色文字表示

   

对于肾脏疾病

???? 糖皮质激素已广泛用于肾小球疾病

???? 对不同的肾小球疾病的适应症多种多样

???? 然而在某些情况下,激素的使用可能不恰当,甚至有害


01

药理学  

???? 内源性的糖皮质激素由肾上腺释放,具有昼夜变化节律

    ???? 睡眠开始时血液循环水平较低,在凌晨2点至4点开始增加,在醒来后几分钟达到峰值,逐渐下降,在晚上11点到早上1点之间达到最低点

 

????图示生理皮质醇的昼夜节律


???? 糖皮质激素可能通过两种主要的作用机制发挥其活性

    ① 经典基因组效应

    ???? 影响基因转录,数小时或数天后起效

    ???? 取决于细胞质中的糖皮质激素的剂量以及糖皮质激素受体的密度,可用性和亲和力

    ???? 在细胞质中,糖皮质激素与特定的受体结合,形成进入细胞核的复合物

    ???? 该复合物与特异的糖皮质激素反应元件结合,从而

        ▪ 增加抗炎蛋白(IL10,IκB,膜联蛋白A1)的表达(反式激活),激素的大多数副作用均与此相关

        ▪ 减少促炎蛋白(如IL6,IL8,TNFα)的产生(反式抑制),有益的抗炎作用主要是由于反式抑制

    ② 继发性非基因组效应:

    ???? 不依赖转录,起效快(几秒钟到几分钟)和作用时间短(60-90分钟)

    ???? 由细胞膜糖皮质激素受体介导。有两种类型的受体

        ▪ 经典的受体α是细胞表面受体,可通过调节细胞内信号传导级联反应迅速改变细胞信号传导

        ▪ 非经典的膜糖皮质激素受体可能是G蛋白偶联的受体,其药理学特征定义不清

    ???? 第二信使激酶包括p38,MAPK

    ???? 可减少淋巴细胞活性和增殖


 

????图示糖皮质激素的作用机制

① 基因组效应:在细胞质中,非活化糖皮质激素受体(GCR)与亲免蛋白(IP)和热休克蛋白(HSP)形成复合物。GCR具有三个结构域:配体结合结构域(A),DNA结合结构域(B)和免疫原性结构域(C)。糖皮质激素与结构域A的结合引起IP和HSP从受体解离➡新形成的GC-GCR发生结构变化,易位至细胞核➡新的复合物与糖皮质激素反应元件(GREs)结合➡增加抗炎基因的产生(反式激活),抑制关键转录因子(如NF-κB和激活蛋白1),从而抑制促炎基因的活性(反式抑制)

② 非基因组效应:是由细胞膜糖皮质激素受体(mGCR) 介导


 

????图示基因组和非基因组效应的剂量-反应关系


???? 与内源性皮质醇不同,大多数合成的糖皮质激素被设计为不表现出显著的盐皮质激素作用(例如钠水潴留)。相反,它们被设计为通过延长半衰期和增加GCR亲和力,成为更有效的免疫调节剂

    ???? 各类合成糖皮质激素的半衰期

    ① 短效:如泼尼松,泼尼松龙和甲基泼尼松龙,血浆半衰期为60-200分钟

    ② 中效:对甲米松和曲安西龙,血浆半衰期为约300分钟

    ③ 长效:地塞米松和倍他米松,抑制肾上腺皮质营养性激素超过48小时

???? 相对于皮质醇,每种糖皮质激素类似物功效不同????

 


???? 各种糖皮质激素产生基因组和非基因组效应的相对效力也不同。????图显示了各种糖皮质激素的基因组(A)和非基因组(B)效能之间的比较

 


02

副作用

???? 使用糖皮质激素的不良影响可能从一般的良性问题,如痤疮和多毛症到威胁生命的状况,如败血症。其中一些可能直到进一步并发症发生才在临床上显现出来,如由于糖皮质激素诱导的骨质疏松症导致的骨折

    ???? 心血管系统

        ▪ 即使使用的糖皮质激素缺乏明显的盐皮质激素活性,高血压也是相对常见的副作用

        ▪ 动脉粥样硬化疾病

        ▪ 心律失常(房颤和房扑)

        ▪ 周围性水肿

    ???? 胃肠道

        ▪当糖皮质激素与NSAID一起使用时,胃炎、消化性溃疡和胃肠道出血更为常见

        ▪ 内脏穿孔

        ▪ 肝脂肪变性

    ???? 免疫系统

        ▪ 感染风险增加(尤其是与其他免疫抑制疗法联合使用时,或者在已有淋巴细胞减少症或糖尿病的情况下) 

        ▪ 潜在感染如结核,乙型和丙型肝炎的进展

        ▪ 白细胞增多症

    ???? 内分泌和代谢

        ▪ 糖尿病患者的血糖升高和血糖控制恶化

        ▪ 在老年患者,糖尿病家族史,高血压和肥胖症等疾病的患者中,糖皮质激素诱发的糖尿病更容易发生

        ▪ 突然停用糖皮质激素时的HPA功能不全

        ▪ 体重增加和Cushing综合征

    ???? 神经精神

        ▪ 有酗酒史或精神病史的患者更容易发生情绪障碍(从欣快到抑郁)

        ▪ 精神病

    ???? 肌肉骨骼

        ▪ 骨质疏松症,倾向于影响小梁骨,如椎骨或股骨头,并增加骨折的风险

        ▪ 骨坏死

        ▪ 肌病

        ▪ 儿童生长停止

    ???? 皮肤

        ▪ 皮肤变薄和萎缩

        ▪ 条纹

        ▪ 瘀斑

        ▪ 多毛症

        ▪ 粉刺

    ???? 眼科

        ▪ 白内障

        ▪ 青光眼


????表示糖皮质激素的常见副作用总结

 


???? 大多数副作用通常是剂量和时间依赖性的,更高的剂量和更长的治疗时间会增加副作用的发生????

 


???? 但也可能是不适当的给药引起

????表总结了激素不同给药方案的常见不良反应

   

03

激素抵抗

???? 广义糖皮质激素抵抗是一种罕见的家族性或偶发性遗传病

    ???? 其特征是靶组织对糖皮质激素不敏感

    ???? 循环中的皮质醇和促肾上腺皮质激素浓度升高,导致肾上腺增生

    ???? 增加了具有盐皮质激素活性和/或雄激素活性的肾上腺类固醇的产生

???? 部分激素抵抗

    ???? 糖皮质激素受体(GCR)正确折叠所需的热休克蛋白90过度乙酰化,导致糖皮质激素受体在配体结合中受损,核转运和转录激活受损


 

????图示将对照和HDAC6(具有调节Hsp90乙酰化的功能)敲低的A549细胞在无激素培养基中培养24小时,随后用地塞米松刺激30分钟。GCR免疫荧光显示,地塞米松治疗前GCR显示在细胞质中大量表达。地塞米松处理后,GCR在对照细胞中有效转移到细胞核中,但在HDAC6 KD细胞中不转移


    ???? 多药耐药性-1基因多态性

    ???? 糖皮质激素受体的低表达

 

????图示在微小病变成年患者中,与激素治疗起效早的患者相比,激素治疗起效迟的患者GCR的基因和蛋白表达水平均低


 

????图示GCR的基因表达与激素反应的时间呈反比,与蛋白尿呈正比


    ???? 大量的β型糖皮质激素受体

???? 由于不适当得使用激素,假类固醇耐药

    ???? 由于药物剂量不足而对糖皮质激素无反应

    ???? 类固醇治疗的时间太短

    ???? 对于严重低蛋白血症的严重肾病综合征患者中,胃肠道粘膜水肿可能会减少口服药物的吸收

    ???? 服用抗惊厥药,利福平或其他增加细胞色素P450活性的药物的患者糖皮质激素的分解代谢加快,可能需要更高剂量

????表总结了激素抵抗的分类及其机制

   

04

正确使用激素

???? 在开始治疗之前,建议评估如????图所示的危险因素

 

???? 根据这些危险因素,应在治疗期间监测患者的血压,血糖,血脂,外周水肿和眼压变化

???? 通常应以达到治疗目标所需的最低剂量和最短时间为目标


???? 一些措施可以减少不良事件的风险????

    ???? 每天接受多次糖皮质激素治疗的患者易表现促炎状态,免疫防御能力减弱。予每日一次给药可减少体重增加,使免疫细胞特征正常化并减少感染

    ???? 糖皮质激素减量过程缓慢,尤其是在可能抑制HPA的情况下,如出现Cushing外观,使用泼尼松剂量大于10mg/d或就寝时间服用大于5mg泼尼松超过3周的患者。但对于患有急性精神病((抗精神病药无反应时)或疱疹病毒引起的角膜溃疡(可迅速发展为失明)的患者必须突然停药

    ???? 当治疗持续时间超过3个月时,确保每天摄入600-800IU的维生素D,每天摄入总钙1000-1200 mg(通过饮食或补充剂)

    ???? 对于有胃肠道出血风险的患者,考虑使用组胺2受体拮抗剂或质子泵抑制剂。对于长期使用质子泵抑制剂需谨慎,可能会使肾功能恶化并导致镁尿症和骨质疏松症

    ???? 对于儿童出现持续性生长衰竭,考虑使用重组生长激素替代疗法,以减少糖皮质激素诱导的生长抑制

    ???? 疫苗接种,特别是活疫苗应在开始治疗前2-4周使用。在易感的患者人群,如肾移植受者或接受高剂量糖皮质激素和其他免疫抑制药物的患者中使用肺囊虫肺炎预防措施

    ???? 精神药物可能有助于治疗由糖皮质激素引起的精神病患者


????表总结减少糖皮质激素副作用的建议

   

???? 糖皮质激素诱导副作用的分子机制尚未完全明了,目前研究认为与反式激活相关

???? 特异性地参与反式抑制的化合物将保留其抗炎特性,同时摆脱反式激活所产生的副作用

???? 但是,某些反作用力,如骨质疏松症和下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素(HPA)不足似乎是由反式抑制介导的,而某些免疫抑制作用可能是由于反式激活所致,仅发挥反式抑制作用的化合物也有可能会失去临床功效

???? 因此选择性糖皮质激素受体激动剂和调节剂的的研究至关重要


???? 对于肾脏疾病,激素目前仍是治疗的主力军

???? 在治疗过程中,在了解其作用机制的情况下应避免不恰当的使用

????表示常见肾脏疾病激素使用建议

 


 
 


???? 虽然糖皮质激素的使用与诸多副作用相关,且目前出现了多种新型免疫抑制剂,但不可否认的是激素的使用在许多肾小球疾病中仍至关重要

???? 避免在不适宜的条件下使用和不适当的给药可能会增加这些必不可少的药物的获益/风险比


Ref

1 Clin J Am Soc Nephrol. 2018 May 7;13(5):815-822

2 Ann Rheum Dis. (1949) 8:97–104

3 J Clin Endocrinol Metab. 2009 May;94(5):1548-54

4 Trends Pharmacol Sci. 2013 Sep;34(9):518-30

5 Mol Cell. 2005 May 27;18(5):601-7

6 Nephrol Dial Transplant. 2008 Jan;23(1):169-7

7 Ann Rheum Dis. (2002) 61:718–22

8 Front. Med., 16 February 2021 | https://doi.org/10.3389/fmed.2021.622225

9 https://www.renalfellow.org/2021/01/04/systemic-glucocorticoids-an-overview-of-side-effects


by 肾世风云 · 钟钟

本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:nanxingjun@yeyayoulx.com
关键词:
肾脏病,肾上腺,皮质,激素,受体,活性

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